生物醫(yī)藥產業(yè)作為一種知識密集、前景廣闊的戰(zhàn)略新興產業(yè)，其準入門檻高、研發(fā)投入大、周期長、風險高、回報高。在所有的技術領域內，生物醫(yī)藥行業(yè)對知識產權的依存度最高，國內外生物醫(yī)藥企業(yè)對醫(yī)藥知識產權的保護也貫穿于整個藥物研究與開發(fā)全過程中。產品要研發(fā)，專利需并行甚至先行，最終通過藥物專利的獨占來實現(xiàn)市場盈利。那如何最大限度的擴大藥物的獨占權，延長專利藥的生命周期，增加新藥的投資價值是每家創(chuàng)新企業(yè)需要努力思考的命題。

新藥研發(fā)中的專利類型

A. 專利間的關系：基本專利(核心專利 ｏｒ 強專利)、從屬專利(改進專利 ｏｒ 外圍專利)；

B. 專利的類型：產品專利、方法專利、用途專利；

以含有新化學實體(NCE)的新藥研發(fā)中涉及到的專利分類舉例：

新藥不同研究階段的專利申請策略

在藥物開發(fā)的不同階段，根據(jù)研究進展和專利保護策略，專利申請的側重點往往不同(如圖3)。專利申請策略的基本原則是產品專利的申請應盡量在前期完成，尤其是與化合物相關的專利(化合物鹽、酯、異構體、晶型等)，以便后期進行全面的藥理毒理研究；方法專利和用途專利可在新藥研發(fā)的后期申請。

在活性新化合物發(fā)現(xiàn)階段，專利申請主要包括化合物專利(通式化合物、具體化合物)；化合物專利為核心專利，是新藥專利中最具價值的專利；

隨著藥理毒理學的研究，此階段專利申請開始建立外圍專利，包括晶型專利、活性化合物鹽、酯、異構體、水或溶劑化專利等；此時，新化合物的專利池開始形成雛形；

臨床階段，隨著臨床試驗的深入和試驗數(shù)據(jù)的積累，該階段專利申請常常包括組合物專利，各類劑型專利，工藝專利及用途專利等；

新藥成功上市后，為了進一步擴大專利的獨占權，延長新藥的生命周期，該階段的專利申請主要集中在新組合物專利、新劑型專利以及新用途專利等。

以上是不同研究階段常見的專利申請策略。實際專利申請過程常有交叉，如新化合物的工藝專利在臨床前研究、臨床研究以及上市后均可以申請。

索非布韋專利申請策略

抗HCV神藥索非布韋由美國Pharmasset制藥企業(yè)研制，吉利德科學(Gilad Sci)公司收購后開發(fā)上市，代號為GS-7977。FDA于2013年12月6日首次批準上市，制劑為片劑400mg，商品名Sovaldi。索非布韋的專利申請策略如下圖所示：

2008年，Pharmasset專利申請WO2008121634A2要求保護包括Sofosbuvir的通式化合物(實施例25為Sofosbuvir的外消旋體)、其立體異構體、酸或堿加成鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式等多種衍生物。該申請公開的實驗結果表明，Sofosbuvir外消旋體等化合物能夠抑制HCV NS5B聚合酶，達到特異性治療HCV的目的。該專利申請的美國同族已經授權(US7964580B2)，其授權的權利要求相對于原權利要求，其要求保護的范圍大大縮小，只保護Sofosbuvir及其異構體以及其制備方法。由此可見，該專利保護的重點就在于Sofosbuvir及其異構體，原申請中要求保護范圍很大的通式化合物可能是出于公司的專利戰(zhàn)略考慮。

2010年，Pharmasset申請了專利WO2010135569A1(中國同族CN102459299A)，其要求保護通式化合物的制備方法，其中包括Sofosbuvir及其異構體的制備方法，并請求保護具體化合物Sofosbuvir及其異構體、其溶劑化物、水合物及晶體。生物實驗表明，Sofosbuvir及其異構體都顯示對HCV基因型1-4具有活性，而且Sofosbuvir比其異構體抗HCV活性更優(yōu)。

2011年，Pharmasset申請WO2011123668A2、WO2011123645A1。WO2011123668A2要求保護包括Sofosbuvir的通式化合物的立體選擇性合成方法；WO2011123645A1要求保護Sofosbuvir(申請中以Sp-4表示)及其異構體(申請中以Rp-4表示)的晶體，其要求保護的范圍落在了之前提及的WO2010135569A1的范圍內。同年年末，美國Pharmasset被吉利德科學公司(GILE)高價收購。

2012年，吉利德科學公司的申請WO2012012465A2要求保護Sofosbuvir類似的通式化合物，效果在于提高藥物的口服生物利用度。同時，Pharmasset的申請US2012107278A1涉及藥物聯(lián)用的治療方案，要求保護抗病毒藥物與利巴韋林等聯(lián)合用藥治療HCV，其中抗病毒藥物包括Sofosbuvir，藥效實驗顯示含有各種劑量的Sofosbuvir的聯(lián)用藥物具有良好的抗HCV作用。

2013年，吉利德科學公司的申請WO2013040492A1要求保護的是Sofosbuvir和利巴韋林的聯(lián)合使用，實驗表明不含有干擾素的口服治療方案對HCV產生效果，這是HCV治療研究中重大的突破。Sofosbuvir于2013年12月上市，商品名Sovaldi，每片含有400mg Sofosbuvir，作為首個獲批可用于HCV的全口服治療方案的藥物，被稱為HCV治療史上具有劃時代意義的產品。其單價高達1000美元/片，完成12周的療程需花費8.4萬美元，因此，在上市后僅僅半年，Sovaldi的銷售額便達到了驚人的57.7億美元，業(yè)內普遍認為其很有可能超過著名的“超級重磅炸彈”立普妥的銷售成績。

2014年，吉利德科學公司的申請WO2014120981A1要求保護Sofosbuvir晶型和另一種藥物Ledipasvir (HCV NS5A蛋白酶抑制劑)的聯(lián)合使用，該藥物于2014年10月獲得批準上市，商品名為Harvoni，每片含有400mg Sofosbuvir和90mg Ledipasvir。其治療周期縮短至8周，治愈率超過90%，并且由于不需要使用干擾素或利巴韋林，因此，不會帶來與這兩個藥物相關的副作用，如流感樣癥狀。

可見，自2008年基礎專利WO2008121634A2 (Pharmasset，中國同族CN101918425A)首次公開了Sofosbuvir之后，吉利德科學公司(Pharmasset)的專利申請策略很明確，先保護Sofosbuvir，再對其制備方法、異構體、晶體及治療方案進行保護，以期形成Sofosbuvir相關的專利保護鏈。

專利申請策略意義

在醫(yī)藥領域中，專利保護策略運用成功與否，直接影響企業(yè)的生存和發(fā)展?；瘜W藥物專利的保護對象通常涉及產品、制備方法和制藥用途等，其中化合物產品專利是核心專利。國外大型制藥公司通常以核心藥物產品技術專利為基礎，構建完整的多角度、多層次的專利保護壁壘。擁有一件藥物的基本專利往往有可能獨占市場，同時，通過外圍專利和后續(xù)專利的布局可獲得市場利益的最大化。國外制藥企業(yè)成功的專利保護策略值得國內申請人，特別是制藥企業(yè)研究和學習。